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BRAF抑制劑與MEK抑制劑的聯合治療

發表于 2020-01-08

隨著2019年12月18日,諾華制藥的達拉非尼(Dabrafenib)及曲美替尼(Trametinib)雙靶向聯合治療通過國家藥品監督管理局(NMPA)審批上市用于治療BrafV600突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤,Braf/Mek雙靶向精準臨床治療終于在國內拉開序幕。


實際上,在本次上市審批前,達拉非尼及曲美替尼這兩種藥物已在國際上積累了多年臨床應用經驗,在美國、歐洲日本都經過多次審批擴大了適應癥范圍,取得了不錯的臨床治療效果。


身世曲折的達拉非尼與曲美替尼


達拉非尼(Dabrafenib)與曲美替尼(Trametinib)最早由葛蘭素史克(GSK研發成功。2014年,諾華Novartis)斥資145億美元巨資收購了包括上述兩種藥物在內的葛蘭素史克抗腫瘤產品線,同時以70億美元加專利使用費的價格向葛蘭素史克轉讓了除流感疫苗之外的疫苗業務。


 


其中達拉非尼最早于2013年由美國食品藥品監督管理局(FDA)審批通過,是用于BrafV600E或V600K突變陽性的無法切除或轉移性黑色素瘤的一款BRAF抑制劑。而曲美替尼作為MEK抑制劑藥物,于2013年5月經FDA獲批用于攜帶BrafV600E/K突變的晚期黑色素瘤患者,是FDA批準的第一個激酶別構抑制劑。作為繼維羅非尼、易普利單抗后第三款用于治療轉移性黑色素瘤藥物,僅僅一年后FDA批準達拉非尼與曲美替尼的臨床聯合治療方案,用于治療無法切除或轉移性黑色素瘤。


2017年6月FDA正式批準達拉菲尼及曲美替尼用于聯合治療晚期或轉移性BrafV600E突變陽性的非小細胞肺癌NSCLC),并適用于既往接受過化療的患者。此次獲批,標志著BrafV600E成為繼EGFR、ALK和ROS1之后,第四個轉移性非小細胞肺癌NSCLC)的基因組生物標志物。


BRAF抑制劑是什么



促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信號轉導通路是細胞內最重要的信號通路之一,MAPK信號通路激活蛋白家族主要由RAS /RAF /MEK /ERK等蛋白激酶組成。其中BRAF作為RAF蛋白激酶家族的一員,是MAPK信號通路的最強激活劑。


目前已經發現的BRAF突變種類累計達到40種以上,而其中超過80%以上的突變為V600E突變。當發生V600E突變時,刺激RAF/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路持續性激活,誘導腫瘤細胞增殖、代謝、生長。臨床病例統計顯示,BRAF突變多見于50%的黑色素瘤、45%的甲狀腺乳頭狀癌、10%的結直腸癌和10%的非小細胞肺癌等多種腫瘤中,而BRAF抑制劑通過抑制腫瘤MAPK信號通路激活,實現 臨床治療目的。


BRAF抑制劑家族的主要成員


BRAF抑制劑主要分為多靶點激酶抑制劑和V600E抑制劑。包括索拉非尼Sorafenib) 、瑞戈非尼Regorafenib) 、培唑帕尼Pazopanib)等在內的BRAf多靶點激酶抑制劑,主要通過其抗血管生成作用實現廣譜抗腫瘤的臨床治療作用,具有較廣的適應證范圍。如索拉非尼作為第一款通過審批的BRAF抑制劑,是目前臨床晚期肝癌及腎癌的一線治療藥物。


第二類BRAF V600E抑制劑由于其極高的抑制活性,近年來廣受關注,主要用于黑色素瘤的治療,包括維羅非尼(Vemurafenib)、達拉非尼(Dabrafenib)等。據研究統計,黑色素瘤近年來已成為所有惡性腫瘤中發病率增長最快的腫瘤,年增長率為3%-5%。


BRAF抑制劑上市藥物信息

 


BRAF抑制劑自研發上市以來,在黑色素瘤等領域上取得的良好效果,推動了靶向BRAF的小分子化合物的蓬勃發展。然而一代BRAF突變抑制劑(Vemurafenib和Dabrafenib)雖然在BrafV600E突變的黑色素瘤身上取得了良好的效果,但其他腫瘤患者的臨床治療則效果不佳,在一年之內均產生抗藥性。


MEK抑制劑為何方神圣

 

在上文面提到過,腫瘤細胞MAPK通路異常與其上游的RAF蛋白家族成員BRAF蛋白激酶密切相關,可誘導腫瘤的增值和生長。而MEK抑制劑對于無論是KRAS還是BRAF突變導致的惡性腫瘤均有顯著療效,尤其是在BRAF突變(V600E)的腫瘤細胞株中,MEK 通路的負反饋機制不存在,使得此類瘤株對MEK抑制劑的敏感性大大增加。


但近年來,大量的研究報道了多種MEK抑制劑,但因各種各樣的獲得性耐藥機制存在,MEK抑制劑治療一段時間后療效降低。隨著對MEK 通路的深入研究,許多小分子藥物進入臨床研究或臨床前研究階段。近年來檢測出的大量MEK獲得性耐藥突變臨床證據,也印證了MEK 抑制劑單一治療的局限性。


2013 年,美國FDA 批準曲美替尼作為第一個激酶別構抑制劑,用于治療晚期或不可切除的黑色素瘤。其Ⅰ期臨床試驗顯示其對BRAF突變的黑色素瘤有效率為33%;Ⅲ期臨床試驗結果顯示使用曲美替尼和其他化療的病人的有效療程分別為4.8個月和1.5個月,雖然曲美替尼推遲了耐藥過程,但是臨床結果并不令人滿意。


BRAF抑制劑與MEK抑制劑的聯合治療


面對BRAF抑制劑及MEK抑制劑的臨床耐藥情況,大量臨床試驗開始轉向聯合治療方案方向,終于在2014年1月8日,FDA批準了達拉非尼聯合曲美替尼治療BRAF V600E/K突變型轉移性黑色素瘤患者,并在2017年又批準了該聯合治療方案用于非小細胞癌癥NSCLC)患者的治療。


達拉非尼(Dabrafenib)與曲美替尼(Trametinib)的聯合治療方案較達拉非尼單藥有明顯的療效提升。該治療方案通過FDA審批的主要依據是來自其一項II期臨床試驗結果,該結果顯示在 36 名日用兩次 150 mg 達拉菲尼及一次 2 mg 曲美替尼的既往未治療患者中,總有效率(ORR)為 61%。在接受相同劑量的既往有過治療的患者中,總有效率為 63%。


作為中國發病率最高的腫瘤,每年肺癌發病約78.1萬,其中80%以上是非小細胞肺癌;而在所有非小細胞肺癌患者中,又有約1-3%的患者存在BrafV600突變,此次NMPA對該聯合治療方案的批準,無疑為這部分非小細胞肺癌患者帶來了福音。


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