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FDA批準上市的CDK4/6抑制劑治療癌癥效果怎么樣?

發表于 2020-01-03

近年來,隨著國家政策不斷鼓勵進口抗癌藥物加速進入國內市場,癌癥患者可以更多的享受到精準靶向藥物帶來的臨床療效改變。2019年5月24日,靶向藥物開發領域迎來一位新成員,由諾華制藥(Novartis)研發的PI3K抑制劑AlpelisibPiqray)正式通過美國食品藥品監督管理局(FDA)審批,與氟維司群聯合用于接受過內分泌療法后疾病進展、攜帶PIK3CA基因突變、HR+/HER2-晚期或轉移性絕經后婦女和男性乳腺癌患者。

PI3K抑制劑是何方神圣

 

作為首款應用于癌癥實體瘤的PI3K抑制劑,Alpelisib的上市批準具有重大臨床意義。該藥僅在獲批兩個月后的7月2日,就被火速納入美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)2019年乳腺癌指南,作為PIK3CA基因突變檢測及針對PIK3CA基因突變的治療方案。

 

PIK3酶全稱為磷脂酰肌醇3-激酶,是一種胞內磷脂酰肌醇激酶,與癌基因突變產物相關。P13K本身具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性,也具有磷脂酰肌醇激酶活性,PI3Ks蛋白家族參與細胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能的調節。

 

PIK3CA的基因突變會導致PI3K信號通路激活,從而促進腫瘤細胞的增值、轉移和侵襲。而PI3K抑制劑則通過靶向抑制PI3K信號通路,實現抗癌臨床治療。

PI3K抑制劑Alpelisib的生物活性及臨床有效性

 

由諾華制藥研發的Alpelisib可有效抑制2種最常見的PIK3CA體細胞突變,該藥通過阻斷G0/G1期的細胞周期來減少細胞增殖。

 

Alpelisib通過FDA審批主要依賴于SOLAR-1的臨床試驗研究結果,該試驗志愿者由572名男性和絕經后女性構成,包含HR陽性、HER2陰性、晚期、轉移性乳腺癌的臨床患者被分為兩組進行雙盲試驗。

 

試驗終點顯示,在受試的PIK3CA突變患者中,Alpelisib和氟維司群聯合治療的患者中位無進展生存期為11個月,而單獨接受氟維司群治療的患者中位無進展生存期僅為5.7個月,同時其整體緩解率(ORR)相比未使用Alpelisib的患者也增加了一倍以上。

 

美國國立綜合癌癥網絡NCCN)指南新增推薦

 

2019年7月份,NCCN將Alpelisib納入新版指南中,新增了PIK3CA基因檢測的相關要求。指南指出HR+/HER2-的乳腺癌患者如果考慮使用Alpelisib,可以進行組織或血液的PIK3CA基因檢測;可以對腫瘤組織或外周血循環腫瘤DNA(ctDNA)進行PIK3CA突變檢測,如果液體活檢陰性,推薦進行腫瘤組織檢測。

 

必須強調的是,NCCN指南和FDA批準注釋中都指出,若PIK3CA基因突變為陽性治療方案,對PIK3CA基因突變且HER2陰性的絕經后乳腺癌患者,首選氟維司群及Alpelisib聯合治療方案(I類證據)。

 

Alpelisib臨床不良反應及用藥風險

 

臨床試驗數據反饋,醫生應著重監測使用該藥患者的嚴重過敏反應,并應警告患者可能出現的嚴重皮膚反應。有嚴重皮膚反應史、Stevens-Johnson綜合征、多形紅斑或中毒性表皮壞死松解癥等的患者應該禁用Alpelisib。另外,患者若有嚴重高血糖的風險,醫生應檢查患者空腹血糖及血紅蛋白A1c,從而優化血糖控制。

 

PI3K 在乳腺癌中發生突變的是α亞型,Alpelisib 之前的PI3K 抑制劑針對所有四種亞型,因此引起多種毒性反應。該藥作為首個乳腺癌患者的基因組亞群中顯示出療效的藥物,為后續乳腺癌及其他實體瘤的相關PI3K抑制劑研發提供了有利的臨床證據和方向。

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