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液體活檢知識全方位解答丨精確篩查癌癥

發表于 2019-12-30

液體活檢成為前沿熱點

 

液體活檢(Liquid biopsy)是體外診斷的分支,該技術在癌癥相關領域的應用主要依靠非入侵性的血液檢測,來監察腫瘤或轉移病灶在血液中釋放的循環腫瘤細胞CTCs)、循環腫瘤DNActDNA)、外泌體Exosome)及循環RNA。與傳統活檢相比,液體活檢具有檢測方便、可檢癌種類型多及安全無入侵性等眾多優勢。

 

近年來,隨著癌癥人群不斷受到關注、醫療資源向各癌腫不斷傾斜,大量臨床研究成果不斷涌現。相比于癌癥臨床治療近年來的快步發展,精準醫學在癌癥篩查、診斷與進展追蹤的應用,仍處于技術積累期。臨床診療中,對腫瘤的大小、擴增及治療響應仍主要依賴侵入性活組織檢查和非侵入性醫學影像采集。

液體活檢會成為癌癥早篩的新希望?

 

答案是肯定的,液體活檢作為癌癥早篩新方式的各項研究從該技術誕生之初就一直成為熱點,然而盡管液體活檢擁有諸多優勢,但目前包括FDA在內的各國機構仍未批準該技術用于癌癥的早期篩查。

 

目前國際相關行業公認的泛癌早篩策略為多基因、多位點的大panel基因檢測。Grail公司作為液體活檢領域的頭部企業,成立之初便以CTCs及ctDNA相關測序為基礎開展了著名的循環游離基因組圖譜研究CCGA)臨床試驗,該實驗也是迄今為止全球最大的臨床試項目之一。

 

該實驗收集了來自北美臨床15000多名受試者(70%癌癥患者,30%非癌癥患者)相關數據,通過對507個基因panel、全基因組測序及全基因組甲基化技術進行腫瘤早篩策略研究。近年來,多項相關研究也不斷得到FDA支持,Grail公司先后和紀念斯凱隆特琳癌癥研究中心(MSK)等相關基因檢測分析平臺及機構達成合作,轉化實驗成果。

液體檢測的主要技術分類及進展

 

1、循環腫瘤細胞(CTCs)檢測

循環腫瘤細胞(CTCs)是由腫瘤組織脫離并進入血液循環系統中的腫瘤細胞,該細胞大多數在短期內死亡,只有極少數具有高度活力、高度轉移潛能的腫瘤細胞在循環系統中存活下來,相互聚集形成微小癌栓,并在一定條件下發展為轉移灶。

 

理論上,在腫瘤發展的任何一個階段,都存在腫瘤細胞脫落入血發生轉移的風險。通過將人體外周循環血液中的腫瘤細胞捕獲并檢測計數,可對腫瘤的無創輔助診斷及治療方案療效檢測提供有效的臨床證據。

 

其實,CTCs作為腫瘤標志物的概念早在1869年就由澳大利亞學者Ashworth提出,經過近150年的發展,該技術的臨床應用仍未取得巨大進展,其最主要的原因是由于CTCs在血液中非常稀少。盡管目前CTCs的分離鑒定技術系統迅猛發展,但由于CTCs分子表征研究不足、不同CTCs功能異質性性較大等原因,通過CTCs計數可獲得的信息非常有限。

 

目前,美國食品藥品監督管理局(FDA)僅批準了一項產品用于臨床使用。FDA分別在2004、2007、2008年批準由楊森診斷公司(Janssen Diagnostics)的CellSearch系統用于轉移性乳腺癌、結直腸癌與前列腺癌的預后評估、無進展生存期總生存期的預測。我國藥品監督管理局(NMPA)2012年批準其用于轉移性乳腺癌的預后評估。

 

2、循環腫瘤DNA(ctDNA)檢測

 

ctDNA作為腫瘤液態活檢的經典檢測對象之一,是由腫瘤細胞能通過細胞凋亡、壞死和分泌向血液中釋放的斷裂的、不完整的單鏈或雙鏈ctDNA。

 

ctDNA 中能夠檢測到的遺傳變異信息非常豐富,從簡單的點突變到復雜的結構變異(structural variation),甚至染色體拷貝數變異都能夠檢測到。同樣的,ctDNA也分布廣泛,可在不同的腫瘤患者血液中被檢測到,并且腫瘤越發展到晚期、腫瘤惡性程度越高,ctDNA特有突變的頻率就越高。

 

Grail機構參與的大量ctDNA相關實驗表明,盡管與CTCs檢測xiangbi具有一定優勢,但是ctDNA 的檢出率高度依賴于腫瘤發展階段、腫瘤類型及檢測手段。ctDNA 含量在早期或局限性腫瘤中含量較低,且 ctDNA 水平也因腫瘤類型而異。

 

近期Grail與紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MSKCC)聯合進行的臨床項目結果顯示,無癥狀個體的循環核酸cfDNA)中只有約萬分之一的比例為 ctDNA,其余可能會來自白細胞等其他組織細胞脫落的核酸,這意味著ctDNA檢測講非常依賴白細胞DNA超高深度測序等排精細輔助檢測,這樣的結果導致ctDNA進行癌癥的療效追蹤及篩查能夠獲得高靈敏度卻失于低準確度。

 

目前中國藥品監督管理局(NMPA)唯一批準的ctDNA檢測相關產品是2018年通過的艾德生物的Super-ARMS?EGFR基因檢測試劑盒,用于檢測晚期非小細胞肺癌患者血液中EGFR基因突變狀態,篩選適合EGFR靶向藥物的患者。

 

3、外泌體(Exosome)檢測

 

外泌體(Exosome)是腫瘤診斷、腫瘤發展和腫瘤治療的重要參與者,大小約30~100 nm,在血液、唾液、尿液等多種體液中均有分布。其內部包含多種蛋白質、脂質、信使RNA(mRNA)和微小RNA(microRNA)等,具有生物活性,能夠被受體細胞吸收,實現細胞間的物質運輸和信息傳遞。

 

外泌體在癌癥的發生發展中發揮關鍵作用,包括免疫抑制、血管生成、細胞遷移和侵襲,更重要的是,攜帶腫瘤微環境的信息。外泌體可以被看作非侵入性早期癌癥診斷和療效評估的理想生物標志物。

 

美國食品藥品監督管理局(FDA)于2016年批準了基于外泌體的癌癥診斷產品ExoDx?Lung(ALK)用于檢測非小細胞肺癌(NSCLC)患者的EML4-ALK突變。該產品作為第一個進入美國市場的外泌體檢測系統,采用生物傳感器捕獲外泌體靶標,實現計數及檢測功能。

 

外泌體作為當前最火熱的癌癥標志物,在基因檢測研究中主要依賴這五種生物傳感器機制進行篩查及追蹤:比色生物傳感器(Colorimetric Biosensors)、熒光生物傳感器(Fluorescent Biosensors)、表面等離子體共振生物傳感器(Surface Plasmon Resonance Biosensors)、表面增強拉曼散射生物傳感器(Surface-Enhanced Raman Scattering Biosensors)、電化學生物傳感器(Electrochemical Biosensors)。

液體活檢當前的困境和希望

 

關于液體活檢的研究越來越多,臨床研究機構及行業從業者逐漸意識到,目前的研究使用到的樣本量仍不足以支撐進的標志物研究項目,相對于臨床應用來說尚顯不足。大量優質的腫瘤標志物在進一步擴大樣本量時,通常會遇到靈敏度特異性下降問題。

 

因此,多數基于液體活檢的相關檢測系統殘品研發及臨床項目,在經過大量樣本的臨床驗證之前,并通過FDA、NMPA等國家級機構審批前,醫務工作者及癌癥相關群體應該理性看待科學研究報道中的液體活檢腫瘤標志物等相關信息。

 

盡管由于液體活檢有著無創、快速的特點,它的應用前景非常廣闊,但由于目前國際市場及中國液體活檢市場相對混雜,政府必須做更多監管,保證高標準和高質量的產品勝出,從而保護患者和醫生的角度出發,讓該技術真正成為癌癥患者的福音。

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